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| 发布时间： | 2011-10-21 |
| 备 注： | 非布司他原料及片剂 适应症：最新一代痛风治疗药； 规格：40mg,80mg 项目进展：原料合成工艺成熟，可放大，完成了原料和制剂的全部研究工作，按照最新指导原则控制杂质，与原研产品进行全面对比，质量不低于原研产品。本项目重点在于：晶形和杂质控制及制剂的溶出行为。 非布司他原料及片剂 【英文名称】Febuxostat 【CAS】144060-53-7 【分子量】 316.38 【分子式】C16H16N2O3S 【推荐开发剂型】原料+片剂 【注册分类】化药3.1类 【规格】20mg,40mg 【国内外上市情况】 2008年4月首度被欧盟批准，2009年2月被美国FDA批准上市，2009年3月首先在美国上市，上市的两个规格为40mg和80mg。随后继续在法国、英国、德国爱尔兰等国上市。我国国内还没有厂家上市。 目前国内有已有26家取得临床批件；另有26家申报新药临床注册，1家申报进口，均在审评进行中。 【项目介绍】Febuxostat为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。痛风是由于晶体尿酸在关节沉积并引起炎症反应所致。治疗的目标是将血清尿酸水平降低到6mg/dL以下，目前的标准治疗药物是别嘌呤醇 (allopurinol)，属于黄嘌呤氧化酶抑制剂。痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（XOR）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效的减少尿酸的生成。 40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，在别嘌呤醇（及活性代谢产物oxypurinol）与XOR的相互作用中，XOR可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性；另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。Febuxosta为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的 XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nM。而 Febuxosta在高达100μM的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响：鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等。并且非布索坦（非布司他）Febuxosta 对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：Febuxostat与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。Febuxostat抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中XOR的IC50 分别为114、118和210nmol/L,而别嘌醇的相应IC50 分别为1700、380 和1100nmol/L。 动物研究显示，Febuxostat能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服Febuxostat和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ED50值分别为0.7和2.7mg/kg；Febuxostat以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍；对于黑猩猩，Febuxostat和别嘌呤醇使尿酸降低50％的剂量分别为2mg/kg和5mg/kg。Febuxostat口服吸收完全，给药后0.7～1.3小时，血药浓度达到峰值，半衰期 2～8小时，大部分药物以游离态存在于体内，给药剂量的30％以原药形式经肾脏排除。药物主要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响。 一项多中心、双盲、随机Ⅱ期临床研究评价了Febuxostat的安全性和对痛风的疗效。总共有 136名男性和17名女性痛风病人随机接受安慰剂或本品(40、80或120mg/d),4周后检测发现,本品各剂量组病人血清尿酸(sUA)浓度较治疗前均显著降低, 按剂量由低至高各组分别平均降低37%、44%和59%, 而安慰剂组病人sUA浓度仅降低了2%；且安慰剂组及由低至高各剂量组中sUA浓度降到60mg/L以下的病人分别占0%、56%、76%和94%；绝大多数病人坚持完成了试验,本品和安慰剂组不良反应发生率相近,分别为54%和50%,并且这些不良反应大多轻微, 具有自限性,常见的有腹泻、疼痛、背痛、头痛和关节痛。 【市场特点】 本品为40年来获批新的治疗痛风的化学药物，同时在欧盟和美国上市。其选择性好，活性高，具有较大的市场推广价值。 |
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